No.294
上咽頭癌の代謝サブタイプ分類による免疫療法効果予測　― CONTINUUM / DIPPER試験のバイオマーカー解析

この研究のポイント

局所進行上咽頭癌をRNA発現に基づく代謝特性から3つの分子サブタイプ（MS1–3）に分類し、免疫療法効果との関連を検討した所、免疫活性の高いMS1群でICI併用の有効性が高く、免疫療法の効果予測と個別化治療への応用可能性が示された。この事から分子サブタイプに基づいた患者選択を行わずにICI併用療法を行った場合、negativeな結果となる可能性が示唆される。

本研究の概要

近年、PD-1阻害薬などの免疫療法は多くの癌種で有効性が示されており、上咽頭癌においても化学放射線療法（CRT）にPD-1阻害薬を併用することで治療成績の改善が報告されている。しかし、すべての患者が免疫療法の恩恵を受けるわけではなく、一部では再発や免疫関連有害事象が問題となるため、治療効果を予測できるバイオマーカーの確立が重要な課題となっている。

本研究では、第III相ランダム化比較試験であるCONTINUUM試験（Discoveryコホート: GEM+CDDP導入療法3コース後のSintilimab + CRT vs CRT）とDIPPER試験（Validationコホート: CRT + adjuvant Camrelizumab vs CRT）に登録された患者の腫瘍検体を用い、RNAシーケンス解析を実施した。CONTINUUM試験の187例を対象に、代謝関連遺伝子の発現プロファイルに基づいてクラスタリングを行い、3つの代謝サブタイプ（MS1、MS2、MS3）に分類した。その後、機械学習アルゴリズムを用いてサブタイプを予測する分類モデルを構築し、DIPPER試験220例を用いて外部検証を行った。主要評価項目はイベントフリー生存（EFS）とした。

解析の結果、3つの代謝サブタイプはそれぞれ異なる生物学的特徴を示した。MS1は免疫関連遺伝子の発現が高く、CD8陽性T細胞などの免疫細胞浸潤が豊富な免疫活性型の腫瘍微小環境を有していた。MS2は脂質代謝などの代謝経路が特徴的に活性化したタイプであり、比較的良好な予後を示した。一方、MS3は糖代謝やエネルギー代謝が強く活性化した高代謝型で、免疫細胞浸潤が少ない免疫抑制的な腫瘍微小環境を呈し、最も予後不良であった。

さらに、免疫療法の効果はこれらのサブタイプによって大きく異なることが示された。CONTINUUM試験では、MS1群の患者においてICI併用CRTがCRT単独と比較して有意にEFSを改善し、3年EFSは90.2%対69.6%（HR 0.27）であった。一方、MS2およびMS3ではICI追加による明確な生存利益は認められなかった(3年EFS MS2群 ICI＋CRT：94.1%, CRT：93.8%, MS3群 ICI＋CRT：75.0%, CRT：75.0%)。これらの結果はDIPPER試験でも再現され、統合解析でも代謝サブタイプと治療効果の間に有意な相互作用が確認された。

研究者らは腫瘍のRNA発現データに基づいて各サブタイプを予測する機械学習分類モデルを開発し、検証コホートにおいても高い再現性を示した。この分類モデルは、上咽頭癌患者における免疫療法の有効性を予測し、治療選択を最適化するための臨床的ツールとなる可能性がある。本研究では、代謝特性に基づく3つのサブタイプ中でも、高い免疫活性を特徴とするMS1が免疫療法の恩恵を最も受ける可能性が高いことが示された。これらの結果は、上咽頭癌における免疫療法の個別化治療戦略の確立に向けた重要な知見を提供するものであり、代謝サブタイプ分類が有望な予測バイオマーカーとなる可能性が示唆された。

染谷 正則・札幌医科大学（生物部会・学術WG）