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公益社団法人日本放射線腫瘍学会

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2026年07月10日

No.296
DNA損傷はATRを介したラミンA/Cのリン酸化を通じて核膜崩壊を誘導する

DNA damage induces nuclear envelope rupture through ATR-mediated phosphorylation of lamin A/C
Kovacs MT, Vallette M, Wiertsema P, et al.
Mol Cell, 2023; 83(20): 3659-3668.e10. doi: 10.1016/j.molcel.2023.09.023.

この研究のポイント

細胞の遺伝情報を守る「核膜」（核を包む二重の膜構造）の完全性は、正常な細胞機能に不可欠である。がん細胞では、外からの物理的なストレスがなくても自然に「核膜崩壊（Nuclear Envelope Rupture）」が起きやすいことが知られていたが、そのメカニズムはこれまで謎であった。本研究は、放射線や抗がん剤によるDNA損傷が、ATRキナーゼ※1の活性化を介して、核の骨組みであるラミンA/C※2をリン酸化※3し、核膜崩壊を引き起こすことを初めて明らかにした。これにより、DNA修復能力が低いがん細胞が持つ「核膜の構造的脆さ」が新たな治療標的として浮かび上がった。

本研究の概要

DNA損傷を受けた細胞では、損傷センサーであるATRが活性化し、核膜の内側を支える骨組みタンパク質・ラミンA/CのS282番目のアミノ酸（セリン残基）をリン酸化することが特定された。このリン酸化が起きると、ラミンと細胞骨格をつなぐLINC複合体※4や、核内のクロマチン（DNA＋タンパク質の複合体）との結合が弱まり、核膜が破れやすい状態になる。なぜ細胞はこのような「自らの核を壊すリスク」を冒してまでリン酸化するのだろうか。S282のリン酸化が起きない変異体（S282A）を導入した細胞では、ラミンA/Cが異常な凝集塊を形成して細胞分裂が止まってしまうことがわかった。つまり、このリン酸化は核膜を崩壊させる一方で、ラミンの正常な再構築を可能にするための「適応的な仕組み」とも考えられる。さらに、BRCA2変異※5などの相同組換え修復欠損（HRD）※6を持つがん細胞は、内因性のDNA損傷によりATRが常に活性化しており、一つの細胞周期の中で約27%の細胞が核膜崩壊を起こしていることが示された。このような細胞は、破れた核膜を修復するESCRT-III複合体※7（特にVPS4B）に強く依存している。VPS4Bをノックダウン※8したり、ラミンの正常な成熟を阻害するファルネシル基転移酵素阻害剤（FTI-277）※9を投与すると、HRD細胞は選択的に死滅した（合成致死※10）。

結論

DNA損傷は単なるゲノム上の異常にとどまらず、ATRを介したラミンA/Cのリン酸化を通じて、細胞周期を維持するための代償として核膜の構造的脆弱性を直接的に引き起こす。この知見は、HRDがん細胞が持つ特有のアキレス腱を明らかにし、ゲノム不安定性と核の構造的完全性との密接な相互作用を示した。

コメント

DNA損傷は単なるゲノム上の異常にとどまらない。ATRを介したラミンA/Cのリン酸化という経路を通じて、核膜の構造的脆弱性を直接引き起こすことが明らかになった。この発見は、ゲノム不安定性と核の構造的完全性が密接に連動していることを示しており、HRDがん細胞が持つ「構造上のアキレス腱」を標的とした新しい治療戦略の基盤となる知見である。

羽澤 勝治・金沢大学 新学術創成研究機構（生物部会・学術WG）

用語解説

  • ※1 ATRキナーゼ：DNA複製エラーや一本鎖DNA断片を感知してDNA損傷応答を開始させる酵素（タンパク質リン酸化酵素）。
  • ※2 ラミンA/C：核の内側を裏打ちする中間径フィラメントタンパク質。核の形状維持や機械的強度を担う。
  • ※3 リン酸化：タンパク質にリン酸基を付加する化学修飾。タンパク質の立体構造や相互作用を変化させ、細胞内シグナル伝達の「スイッチ」として機能する。
  • ※4 LINC複合体（Linker of Nucleoskeleton and Cytoskeleton）：核膜を貫いて核骨格と細胞骨格を物理的につなぐタンパク質複合体。核に加わる力の伝達を担う。
  • ※5 BRCA2変異：乳がん・卵巣がんのリスクを高める遺伝子変異。BRCA2はDNA二本鎖切断の修復に関わるタンパク質をコードする。
  • ※6 相同組換え修復欠損（HRD）：DNA二本鎖切断を正確に修復する「相同組換え」経路に障害があること。PARP阻害剤感受性の指標としても使われる。
  • ※7 ESCRT-III複合体（Endosomal Sorting Complexes Required for Transport-III）：細胞膜や核膜の修復に関わるタンパク質複合体。核膜崩壊後の「膜の縫い合わせ」に必須。
  • ※8 ノックダウン：遺伝子の発現を一時的に抑制する手法（RNAiなど）。遺伝子を完全に消失させる「ノックアウト」と区別される。
  • ※9 FTI-277（ファルネシル基転移酵素阻害剤）：ラミンの脂質修飾（ファルネシル化）を阻害し、ラミンの核膜への正常な組み込みを妨げる薬剤。
  • ※10 合成致死：単独では細胞死を起こさない二つの遺伝的・薬理的異常が、同時に存在すると細胞死をもたらす現象。がん細胞に特異的な欠損を利用して正常細胞を傷つけずにがん細胞を選択的に死滅させる戦略に応用される。

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